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分子学妙技助力SCLC精确分型！

整理丨大高个

2024年CSCO指南会于2023年4月26日-27日在济南召开。在CSCO小细胞（SCLC）专场会议上，吉林省肿瘤病院的李慧教导为咱们带来了SCLC分子会诊的主题西席，从飞舞盘问新动态看SCLC未来精确拯救。本文特此整理文牍主要本体，以飨读者。

分子标记物带领SCLC精确拯救，路向何方？

2024年CSCO SCLC指南保举中，SCLC的关联分子标记物包括proGRP、NSE、血钠浓度、TMB等，主要本体同旧版块指南莫得大的变调，在这种情况下，想要完毕生物标记物带领下的SCLC精确拯救，应该若何完毕冲破呢？李慧教导从以下几点作念出了回应：

▌SCLC分型带领精确拯救

SCLC细胞模式学：经典型和变异型

SCLC细胞系助长特点：悬浮型和贴壁型

SCLC细胞神经内分泌标记：NE和非NE型

SCLC细胞特征性分子：ASCL1、NeuroD1等

图1 小细胞肺癌的分子亚型[1]

▌重要转录因子分型：ANPY或ANPI亚型

2019年，字据2012的29例SCLC手术组织和2015年52例手术切除组织基因组测序数据，齐集54株细胞系RNA测序数据，通过档次聚类分析，字据重要转录因子ASCL1、NEUROD1、和POU2F3的最大抒发量可将SCLC分为A/N/P/N亚型[1]。2021年，使用单细胞RNA测序，字据A/N/P最高抒发量分为3个亚型，A/N/P抒发量齐很低者被分为I亚型，其中I亚型从免疫疗法中获益最大，顺铂不错指令SCLC-A向SCLC-I调度[2]。2022年，CASPIAN盘问证明I或Y亚型中位总活命期（mOS）相对更高[3]。

图2 文牍幻灯片相片

▌2024中国新盘问：nmf新分型[4]

2024年新年源流，cell杂志发表了中国盘问者对SCLC卵白质基因组学特征的盘问，细目SCLC生物学特征和nmf亚型特异性拯救计谋。盘问在基因组层面、转录组层面、卵白层面、卵白磷酸化层面探索了SCLC的生物学特征，将SCLC分为四个亚型（nmf1-4），并表征了各亚型的分子特征和潜在的拯救计谋。

nmf1为经典亚型，发扬为增殖快、E2F活性高、复制压力高，教导可能受益于顺铂+依托泊苷的一线化疗决策

nmf2亚型发扬出权贵升高的DLL3抒发，教导可能受益于靶向DLL3的拯救决策

nmf3亚型肿瘤在磷酸化卵白质组层面发扬出受体酪氨酸激酶（RTK）通路的权贵激活，教导可能受益于靶向RTK的拯救决策

nmf4亚型患者发扬出特异性升高的MYC抒发及MYC通路激活，教导可能受益于AURK扼制剂

图3. Nmf分型盘问机制图（图源文牍幻灯片）

诈欺单细胞转录组新工夫，临床价值多少？

单细胞组学工夫可形色肿瘤及微环境全景，可绘图肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞等全场地图谱，敷陈单个细胞动态可塑性，揭示不同表型共存细胞的作用蚁集，由点到面慢慢绘图全貌，最终对肿瘤细胞完毕“单个击破”。同期，单细胞转录组测序（scRNA-seq）工夫也为从单细胞角度深切了解SCLC微环境和异质性提供灵验技艺，可用于细胞亚型执意、基因特搜集分析、抒发谱分型、肿瘤谱系分析以及细胞特异性互异基因分析等。

一项新盘问揭示了中国患者SCLC的瘤内异质性和免疫拯救获益的潜在关联[5]。这项盘问初度在SCLC中诈欺单细胞测序工夫，从基因组、转录组和免疫景不雅的角度全面理会了SCLC的瘤内异质性，盘问戒指为未来的拯救计谋和个体化医学提供了新的主义。

图4 文牍幻灯片相片

图5 文牍幻灯片相片

盘问戒指袒露，SCLC的瘤内异质性在复发时再行出现，这标明即使在拯救后肿瘤再行出面前，其特定的细胞亚群仍然存在。此外，盘问发现，免疫热肿瘤与免疫拯救的获益关联。通过分析免疫关联基因的抒发水平，盘问东谈主员将SCLC分红了“免疫冷肿瘤”和“免疫热肿瘤”两类。

接受免疫拯救的“免疫热肿瘤”患者袒清楚更多的活命获益趋势。此外，盘问还发现，SCLC的瘤内和瘤间异质性与拯救预后密切关联。一些患者发扬出特定的转录因子异质性，与较短的活命期关联。这一发现存望为未来的拯救计谋提供新的靶向。

总的来说，这项盘问为咱们对SCLC的意识提供了新的视角，强调了其高度异质性的众多性，何况为个体化拯救和精确医学提供了新的主义。未来，基于多组学测序工夫的概述分析可能成为SCLC拯救盘问的主要趋势，而单细胞转录组测序工夫的诈欺也将为咱们提供更深切、更精确的了解，从而克服拯救中的挑战，臆想拯救恶果。

图6 SCLC的免疫图谱（图源文牍幻灯片）

尽管SCLC现在仍然枯竭灵验的临床飞舞分子标记物，但咱们对SCLC的异质性和免疫拯救的关联有了更明晰的意识。未来，概述多组学测序工夫的诈欺可能成为SCLC拯救盘问的新主义，而单细胞转录组测序工夫的发展将为咱们提供更精确的个体化拯救计谋。这一盘问为咱们提供了新的想路和主义，有望为SCLC患者带来更好的拯救恶果和活命率。

内行简介

李 慧 教导

吉林省肿瘤病院肿瘤飞舞医学执行室副主任，副盘问员

好意思国肿瘤协会会员（AACR）

长春市科技评估中心内行

吉林省科技技俩评审内行

吉林省科学工夫奖励评审内行

CSCO肿瘤生物标记物委员会委员

中国抗癌协会肿瘤标记专科委员会第五届委员会常委

参考良友：

[1] Rudin, C.M., Poirier, J.T., Byers, L.A. et al. Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat Rev Cancer 19, 289–297 (2019). https://doi.org/10.1038/s41568-019-0133-9

[2] Gay CM, Stewart CA, Park EM, Diao L, Groves SM, Heeke S, Nabet BY, Fujimoto J, Solis LM, Lu W, Xi Y, Cardnell RJ, Wang Q, Fabbri G, Cargill KR, Vokes NI, Ramkumar K, Zhang B, Della Corte CM, Robson P, Swisher SG, Roth JA, Glisson BS, Shames DS, Wistuba II, Wang J, Quaranta V, Minna J, Heymach JV, Byers LA. Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities. Cancer Cell. 2021 Mar 8;39(3):346-360.e7. doi: 10.1016/j.ccell.2020.12.014

[3] Paz-Ares L, Chen Y, Reinmuth N, Hotta K, Trukhin D, Statsenko G, Hochmair MJ, Özgüroğlu M, Ji JH, Garassino MC, Voitko O, Poltoratskiy A, Musso E, Havel L, Bondarenko I, Losonczy G, Conev N, Mann H, Dalvi TB, Jiang H, Goldman JW. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer: 3-year overall survival update from CASPIAN. ESMO Open. 2022 Apr;7(2):100408. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100408. Epub 2022 Mar 10.

[4] Liu Q, Zhang J, Guo C, et al.Proteogenomic characterization of small cell lung cancer identifies biological insights and subtype-specific therapeutic strategies[J]. Cell, 2024, 187(1): 184-203.

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